通过靶向糖基化PD-L1治疗三阴性乳腺癌?有趣,有趣
元宵节女友打电话来问:
“在干嘛呢?
自己待在学校无聊不?”
答:“太无聊
所以读了篇Cancer cell
你们每逢佳节倍思亲
而我,用文献排遣寂寞。”
《Cancer cell》 杂志在二月十二日刊登了一篇研究性论文非常有意思,今天小榴莲就和大家来聊一聊这篇文章。文章报道,在三阴性乳腺癌中,EGF通过(β-1,3-N-乙酰葡糖氨基转移酶)B3GNT3调控了PD-L1的糖基化进而加强了PD-1/PD-L1的结合强度,导致肿瘤相关免疫被抑制。
如下图所示,文章作者通过受体/配体结合强度分析,对比去糖基化后和糖基化时受体/配体的结合强度,可看出PD-L1的去糖基化处理非常明显的影响到了PD-1/PD-L1的结合强度。
另外一个关键证据就是在免疫共沉淀实验中,只有糖基化的PD-L1(gPD-L1)才能有效拖拽到配体PD-1。也就是说,PD-L1的糖基化是PD-L1/PD-1相互结合所必需的!
接下来作者使用鼠源的4T1细胞,构建了gPD-L1(可被糖基化)和ngPD-L1(糖基化位点被突变)过表达细胞系。以BALB/c 小鼠为背景的移植瘤模型显示,gPD-L1过表达的4T1细胞成瘤明显,当使用免疫系统被敲除的SCID BALB/c小鼠时,gPD-L1组与ngPD-L1组不再有明显差距。进一步实验证明,gPD-L1-4T1细胞所诱导产生的肿瘤中具有免疫攻击效应的CD8 T细胞显著减少。这些实验结果也就更加有效的证明了,在肿瘤微环境中,由于糖基化的PD-L1能更有效的结合表达PD-1的T细胞,进而激活PD-1下游细胞信号,抑制T细胞活性,促进肿瘤生长。
接下来文章就进入了一个常规的探究思路,小榴莲为大家做了一张图来说明。从以往的报道中可以看出,EGF既可以调控PD-L1的稳定性也可以调控PD-L1 mRNA的转录水平。那是否存在第三种调控方式:EGF调控PD-L1的糖基化
进而调控PD-1/PD-L1的结合?
经数据库比对,测序数据分析等等一套组合拳下来,文章锁定了β-1,3-N-乙酰葡糖氨基转移酶——B3GNT3。EGF通过上调B3GNT3促进了PD-L1的糖基化加强了PD-1与PD-L1的结合。
针对这种糖基化形式设计的靶向药物gPD-L1-ADC可以有效的结合PD-L1,阻断PD-1与PD-L1的结合,提高T细胞的免疫活性。而且还能通过胞吞释放一些效应因子,引发非常强的旁效应,使临近乳腺癌细胞诱发类似的影响,表现的对免疫攻击更加敏感。
对于这篇发表在cancer cell的文章,还有大量详实的实验证据并不能在此一 一展示,预知详情自行下载。
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